Cellule myéloïde suppressive

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Les cellules myéloïdes suppressives (en anglais myeloid-derived suppressor cells, MDSC) constituent un groupe hétérogène de cellules immunitaires, d'origine myéloïde, comme les monocytes, les macrophages ou les cellules dendritiques mais possédant des propriétés immunosuppressives.

Cette population est fortement amplifiée (c'est-à-dire que leur nombre augmente) dans un certain nombre de situations pathologiques comme les infections aiguës [1]. Dans les infections aiguës, les cellules myéloïdes se mobilisent rapidement à partir de la moelle osseuse et sont classiquement activées en réponse à des signaux pathogènes tels que les ligands des récepteurs de type Toll, (motifs moléculaires associé aux pathogènes et les motifs moléculaires associés aux dommages ), ce qui entraîne une augmentation spectaculaire de la phagocytose, une explosion oxydative et d'une sécrétion importante des cytokines pro-inflammatoires [2]. Cette myélopoïèse transitoire se termine lors de l'élimination du stimulus, puis l'homéostasie des cellules myéloïdes est restaurée. Cependant, certaines conditions pathologiques telles que l'inflammation chronique, le cancer et les maladies auto-immunes peuvent conduire à une myélopoïèse aberrante et soutenue afin d'empêcher l'hôte de subir des lésions tissulaires importantes causées par une inflammation non résolue [3],[4],[5]. Dans ces conditions, les signaux d'inflammation persistants provoquent des cellules myéloïdes immatures qui s'écartent de la différenciation normale et qui sont activés pathologiquement. Par rapport aux cellules myéloïdes physiologiquement différenciées, ces cellules myéloïdes immatures présentent des caractéristiques distinctes telles que des phénotypes et des morphologies immatures, des activités phagocytaires relativement faibles, ainsi que des fonctions anti-inflammatoires et immunosuppressives, désormais collectivement appelées cellules myéloïdes suppressives [4].Cette amplification est la conséquence d'une altération de l'hématopoïèse, c'est-à-dire de leur différenciation à partir de cellules précurseurs.

Bien que leurs modes d'action (les mécanismes par lesquels les cellules myéloïdes suppressives suppriment les réponses immunitaires) ne soient pas totalement compris, les études cliniques et biologiques ont montré que les tumeurs infiltrées par un nombre élevé de cellules myéloïdes suppressives étaient associées à un pronostic défavorable et à une résistance thérapeutique[6].

Des cellules myéloïdes suppressives peuvent également être isolées d'individus en bonne santé, mais en nombres plus restreints. Il a été proposé, qu'en situation physiologique, les cellules myéloïdes suppressives participent à la régulation du système immunitaire et au maintien de la tolérance. Les cellules myéloïdes suppressives pourraient, par exemple, participer à la tolérance maternelle pour le fœtus durant la grossesse[7].

Développement et caractéristiques des cellules myéloïdes suppressives

Phénotype

De nombreux laboratoires ont cherché à identifier des marqueurs de surface (Immunophénotypage) permettant de caractériser et d'isoler les MDSC. Chez la souris, les MDSC sont trouvées dans la population de cellules myéloïdes exprimant à la fois les marqueurs Gr1 (Ly-6G/C)+ et CD11b+. Le marqueur Gr1 étant en fait exprimé par deux molécules de surface, Ly6C et Ly6G, les cellules MDSC murines sont classiquement sous-divisées en MDSC monocytiques (Ly6C++) et MDSC granulocytiques (Ly6G++).

Chez les humains, la définition phénotypique est moins standardisée. Les MDSC humaines monocytiques sont souvent définies comme exprimant les marqueurs myéloïdes CD33 et CD14 et un niveau bas de HLA-DR. Les MDSC granulocytiques sont en général définies comme CD11b+CD14−CD33+ CD15+ [8].

Différenciation et activité

Chez les individus en bonne santé, les cellules myéloïdes immatures de la moelle osseuse se différencient en cellules dendritiques, macrophages ou neutrophiles. Mais en conditions d'inflammation chronique et/ou d'hypoxie, par exemple lors d'une infection ou d'un cancer, ce processus de différenciation est altéré et produit des cellules myéloïdes suppressives. Les cellules tumorales elles-mêmes produisent fréquemment des cytokines (ex : GM-CSF, G-CSF, IL-6, IL-10 ou IL-1) favorisant la différenciation des cellules myéloïdes de la moelle osseuse en cellule myéloïde suppressive.

Les cellules myéloïdes suppressives infiltrent les tissus, notamment les sites d'infection ou les tumeurs, où elles inhibent l'activité des lymphocytes T et NK et favorisent la croissance et la dissémination des cellules tumorales[9]. Les MDSC accélèrent aussi l'angiogenèse tumorale[10], c'est-à-dire la pousse de vaisseaux sanguins nécessaires à la croissance tumorale. Les cellules myéloïdes suppressives favorisent également la survie des cellules souches tumorales, résistantes aux traitements et capables de produire des métastases[11].

Compte-tenu de toutes ces activités, les cellules myéloïdes suppressives constituent des cibles thérapeutiques potentielles[12]. De fait, certaines drogues qui ont fait la preuve de leur efficacité contre le cancer semblent inhiber l'activité des cellules myéloïdes suppressives.

Effets favorisant des cellules myéloïdes suppressives sur la progression tumorale

Les cellules myéloïdes suppressives utilisent plusieurs mécanismes pour atténuer l’immunité antitumorale et favoriser la progression tumorale. Elles contribuent à la formation d'un milieu immunosuppresseur, soutiennent également la progression tumorale et induisent une résistance au traitement antitumoral.

Expression de molécules de points de contrôle

De nombreuses études ont révélé que les cellules myéloïdes suppressives augmentent l'expression du ligand de PD-1 pour induire une anergie des lymphocytes T en interagissant avec PD-1 des lymphocytes T [13],[14].82,83 Les cellules myéloïdes suppressives infiltrant les tumeurs ont toujours une expression du ligand de PD-1 plus élevée que leurs homologues de la périphérie, indiquant leur acclimatation dans le microenvironnement hypoxique [13],[14]. En outre, les cellules myéloïdes suppressives expriment également l’antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), bien que le mécanisme de régulation spécifique ne soit pas clair [15].

Déplétion des acides aminés nécessaires à la réponse des lymphocytes T

Les cellules myéloïdes suppressives sont connus pour priver d’acides aminés essentiels nécessaires au métabolisme et au fonctionnement des cellules T. De grandes quantités de facteurs dérivés du microenvironement tumoral , tels que le facteur induit par l'hypoxie, le facteur de croissance , l' interleukine 4, l'interleukine 10 et l'interféron gamma, peuvent induire l'expression de CAT-2B (un transporteur d'acides aminés cationiques) et d'arginase dans les cellules myéloïdes suppressives [16],[17]. CAT-2B transfère rapidement la L-arginine extracellulaire dans les cellules myéloïdes suppressives, qui est ensuite dégradée en urée et en L-ornithine sous la catalyse de l'arginase [17]. Le déficit en arginine dans l'espace extracellulaire peut entraîner une perte de chaîne CD3ζ et l'inhibition de la prolifération des lymphocytes T [18]. Chez les patients atteints de cancer, les cellules myéloïdes suppressives libèrent de l'arginase dans l'environnement extracellulaire, ce qui entraînait également une consommation de L-arginine extracellulaire et facilitait davantage l'inhibition des lymphocytes T de la même manière [19]. Notamment, les cellules myéloïdes suppressive induisent l'inactivation des lymphocytes T par le transfert cellule-cellule de méthylglyoxal dans les lymphocytes T. Le méthylglyoxal agit en appauvrissant la L-arginine cytosolique, mais également en rendant les protéines contenant de la L-arginine non fonctionnelles par glycation [20]. De plus, les cellules myéloïdes suppressives peuvent absorber la cystine et la métaboliser en cystéine. Cependant, en raison du manque de transporteur d'acides aminés neutres, les cellules myéloïdes suppressives ne peuvent pas exporter la cystéine vers l'environnement extracellulaire, ce qui conduit à la privation de cystéine pour l'activation des lymphocytes T [21]. L'épuisement du tryptophane par l'indoleamine 2,3-dioxygénase dans les cellules myéloïdes suppressives peut induire une autophagie des lymphocytes T et mort cellulaire [22].

Stratégies thérapeutiques ciblant les cellules myéloïdes suppressives dans le cancer

Notes et références

  1. ↑ (en) Yukino Chiba, Izuru Mizoguchi, Hideaki Hasegawa et Mio Ohashi, « Regulation of myelopoiesis by proinflammatory cytokines in infectious diseases », Cellular and Molecular Life Sciences, vol. 75, no 8,‎ , p. 1363–1376 (ISSN 1420-9071, DOI 10.1007/s00018-017-2724-5, lire en ligne, consulté le )
  2. ↑ Joachim L. Schultze, Elvira Mass et Andreas Schlitzer, « Emerging Principles in Myelopoiesis at Homeostasis and during Infection and Inflammation », Immunity, vol. 50, no 2,‎ , p. 288–301 (ISSN 1074-7613, DOI 10.1016/j.immuni.2019.01.019, lire en ligne, consulté le )
  3. ↑ (en) Dmitry I. Gabrilovich, Suzanne Ostrand-Rosenberg et Vincenzo Bronte, « Coordinated regulation of myeloid cells by tumours », Nature Reviews Immunology, vol. 12, no 4,‎ , p. 253–268 (ISSN 1474-1741, PMID 22437938, PMCID PMC3587148, DOI 10.1038/nri3175, lire en ligne, consulté le )
  4. ↑ a et b (en) Filippo Veglia, Michela Perego et Dmitry Gabrilovich, « Myeloid-derived suppressor cells coming of age », Nature Immunology, vol. 19, no 2,‎ , p. 108–119 (ISSN 1529-2916, PMID 29348500, PMCID PMC5854158, DOI 10.1038/s41590-017-0022-x, lire en ligne, consulté le )
  5. ↑ (en) Luca Cassetta, Kirsten Bruderek, Joanna Skrzeczynska-Moncznik et Oktawia Osiecka, « Differential expansion of circulating human MDSC subsets in patients with cancer, infection and inflammation », Journal for ImmunoTherapy of Cancer, vol. 8, no 2,‎ , e001223 (ISSN 2051-1426, PMID 32907925, PMCID PMC7481096, DOI 10.1136/jitc-2020-001223, lire en ligne, consulté le )
  6. ↑ Dmitry I. Gabrilovich, « Myeloid-Derived Suppressor Cells », Cancer Immunology Research, vol. 5, no 1,‎ , p. 3–8 (DOI 10.1158/2326-6066.cir-16-0297, lire en ligne, consulté le )
  7. ↑ (en) Soren Gantt, Ana Gervassi, Heather Jaspan et Helen Horton, « The Role of Myeloid-Derived Suppressor Cells in Immune Ontogeny », Frontiers in Immunology, vol. 5,‎ (ISSN 1664-3224, DOI 10.3389/fimmu.2014.00387, lire en ligne, consulté le )
  8. ↑ Dmitry I. Gabrilovich, Suzanne Ostrand-Rosenberg et Vincenzo Bronte, « Coordinated regulation of myeloid cells by tumours », Nature reviews. Immunology, vol. 12, no 4,‎ , p. 253–268 (ISSN 1474-1733, PMID 22437938, PMCID PMC3587148, DOI 10.1038/nri3175, lire en ligne, consulté le )
  9. ↑ (en) B Toh et JP Abastado, « ecancermedicalscience », Ecancermedicalscience,‎ (DOI 10.3332/ecancer.2012.241, lire en ligne, consulté le )
  10. ↑ Zhaoxu Fang, Chengwen Wen, Xiaolan Chen et Rongping Yin, « Myeloid-derived suppressor cell and macrophage exert distinct angiogenic and immunosuppressive effects in breast cancer », Oncotarget, vol. 8, no 33,‎ (ISSN 1949-2553, DOI 10.18632/oncotarget.17013, lire en ligne, consulté le )
  11. ↑ Muly Tham, Kar Wai Tan, Jo Keeble et Xiaojie Wang, « Melanoma-initiating cells exploit M2 macrophage TGFβ and arginase pathway for survival and proliferation », Oncotarget, vol. 5, no 23,‎ (ISSN 1949-2553, DOI 10.18632/oncotarget.2482, lire en ligne, consulté le )
  12. ↑ (en) Viktor Fleming, Xiaoying Hu, Rebekka Weber et Vasyl Nagibin, « Targeting Myeloid-Derived Suppressor Cells to Bypass Tumor-Induced Immunosuppression », Frontiers in Immunology, vol. 9,‎ (ISSN 1664-3224, DOI 10.3389/fimmu.2018.00398, lire en ligne, consulté le )
  13. ↑ a et b Muhammad Zaeem Noman, Giacomo Desantis, Bassam Janji et Meriem Hasmim, « PD-L1 is a novel direct target of HIF-1α, and its blockade under hypoxia enhanced MDSC-mediated T cell activation », Journal of Experimental Medicine, vol. 211, no 5,‎ , p. 781–790 (ISSN 1540-9538 et 0022-1007, PMID 24778419, PMCID PMC4010891, DOI 10.1084/jem.20131916, lire en ligne, consulté le )
  14. ↑ a et b (en) Joseph P. Antonios, Horacio Soto, Richard G. Everson et Diana Moughon, « Immunosuppressive tumor-infiltrating myeloid cells mediate adaptive immune resistance via a PD-1/PD-L1 mechanism in glioblastoma », Neuro-Oncology,‎ , now287 (ISSN 1522-8517 et 1523-5866, PMID 28115578, PMCID PMC5464463, DOI 10.1093/neuonc/now287, lire en ligne, consulté le )
  15. ↑ (en) Yago Pico de Coaña, Isabel Poschke, Giusy Gentilcore et Yumeng Mao, « Ipilimumab Treatment Results in an Early Decrease in the Frequency of Circulating Granulocytic Myeloid-Derived Suppressor Cells as well as Their Arginase1 Production », Cancer Immunology Research, vol. 1, no 3,‎ , p. 158–162 (ISSN 2326-6066 et 2326-6074, DOI 10.1158/2326-6066.CIR-13-0016, lire en ligne, consulté le )
  16. ↑ (en) Paulo C. Rodríguez et Augusto C. Ochoa, « Arginine regulation by myeloid derived suppressor cells and tolerance in cancer: mechanisms and therapeutic perspectives », Immunological Reviews, vol. 222, no 1,‎ , p. 180–191 (ISSN 0105-2896 et 1600-065X, PMID 18364002, PMCID PMC3546504, DOI 10.1111/j.1600-065X.2008.00608.x, lire en ligne, consulté le )
  17. ↑ a et b (en) Cansu Cimen Bozkus, Bennett D. Elzey, Scott A. Crist et Lesley G. Ellies, « Expression of Cationic Amino Acid Transporter 2 Is Required for Myeloid-Derived Suppressor Cell–Mediated Control of T Cell Immunity », The Journal of Immunology, vol. 195, no 11,‎ , p. 5237–5250 (ISSN 0022-1767 et 1550-6606, PMID 26491198, PMCID PMC4655170, DOI 10.4049/jimmunol.1500959, lire en ligne, consulté le )
  18. ↑ Arnold H. Zea, Paulo C. Rodriguez, Kirk S. Culotta et Claudia P. Hernandez, « l-Arginine modulates CD3ζ expression and T cell function in activated human T lymphocytes », Cellular Immunology, vol. 232, nos 1-2,‎ , p. 21–31 (ISSN 0008-8749, DOI 10.1016/j.cellimm.2005.01.004, lire en ligne, consulté le )
  19. ↑ (en) Paulo C. Rodriguez, Marc S. Ernstoff, Claudia Hernandez et Michael Atkins, « Arginase I–Producing Myeloid-Derived Suppressor Cells in Renal Cell Carcinoma Are a Subpopulation of Activated Granulocytes », Cancer Research, vol. 69, no 4,‎ , p. 1553–1560 (ISSN 0008-5472 et 1538-7445, PMID 19201693, PMCID PMC2900845, DOI 10.1158/0008-5472.CAN-08-1921, lire en ligne, consulté le )
  20. ↑ (en) Tobias Baumann, Andreas Dunkel, Christian Schmid et Sabine Schmitt, « Regulatory myeloid cells paralyze T cells through cell–cell transfer of the metabolite methylglyoxal », Nature Immunology, vol. 21, no 5,‎ , p. 555–566 (ISSN 1529-2916, DOI 10.1038/s41590-020-0666-9, lire en ligne, consulté le )
  21. ↑ (en) Minu K. Srivastava, Pratima Sinha, Virginia K. Clements et Paulo Rodriguez, « Myeloid-Derived Suppressor Cells Inhibit T-Cell Activation by Depleting Cystine and Cysteine », Cancer Research, vol. 70, no 1,‎ , p. 68–77 (ISSN 0008-5472 et 1538-7445, PMID 20028852, PMCID PMC2805057, DOI 10.1158/0008-5472.CAN-09-2587, lire en ligne, consulté le )
  22. ↑ (en) Jinpu Yu, Weijiao Du, Fang Yan et Yue Wang, « Myeloid-Derived Suppressor Cells Suppress Antitumor Immune Responses through IDO Expression and Correlate with Lymph Node Metastasis in Patients with Breast Cancer », The Journal of Immunology, vol. 190, no 7,‎ , p. 3783–3797 (ISSN 0022-1767 et 1550-6606, DOI 10.4049/jimmunol.1201449, lire en ligne, consulté le )

Voir aussi

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