Cancer du sein triple négatif

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cancer du sein
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Le cancer du sein triple négatif est défini comme un type de cancer du sein ne présentant pas de récepteur des œstrogènes , ni de récepteur de la progestérone et de récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain[1]. Les données épidémiologiques montrent que le cancer du sein triple négatif survient principalement chez les femmes de moins de 40 ans, et il représente environ 15 à 20 % de toutes les patientes atteintes d'un cancer du sein[2]. Comparativement aux autres sous-types de cancer du sein, la durée de survie des patientes atteintes de ce cancer est plus courte et le taux de mortalité est de 40 % dans les 5 ans suivant le diagnostic[3].

La durée médiane de survie après métastase n'est que de 13 mois et le taux de récidive après chirurgie atteint 25 %. Les métastases touchent souvent le cerveau et les organes viscéraux. Les métastases à distance surviennent principalement au cours de la 3ème année après le diagnostic[4]. Le délai moyen de rechute chez les patientes porteuses d'un cancer du sein non triple négatif est de 35 à 67 mois, alors que celui chez les patientes porteuses d'un cancer du sein triple négatif n’est que de 19 à 40 mois. Le taux de mortalité des patients atteints de cancer du sein triple négatif dans les 3 mois suivant la récidive peut atteindre 75 %[5],[6].

En raison de son phénotype moléculaire particulier, le cancer du sein triple négatif n'est pas sensible aux antagonistes des récepteurs ou à la thérapie moléculaire ciblée. Par conséquent, la chimiothérapie est le principal traitement systémique, mais l'efficacité de la chimioradiothérapie adjuvante postopératoire conventionnelle est médiocre. Les lésions métastatiques résiduelles conduiront à terme à une récidive tumorale[7]. Le bevacizumab a été utilisé en association avec des médicaments chimiothérapeutiques pour traiter le cancer du sein triple négatif dans certains pays, mais la durée de survie des patients n'a pas augmenté de manière significative[8].

Diagnostic[modifier | modifier le code]

Il n'existe aucun signe clinique, radiologique ou échographique permettant de suspecter un cancer du sein triple négatif.

Le diagnostic se fait uniquement par la recherche des récepteurs sur la biopsie. Le cancer du sein triple négatif est caractérisé par une expression cellulaire inférieur à 1 % du récepteur des œstrogènes et du récepteur de la progestérone déterminée par immunohistochimie et une expression de HER2 de 0 à 1+ par immunohistochimie , ou 2+ par immunohistochimie et une hybridation in situ en fluorescence négative (c'est-à-dire pas d'augmentation des copies de gène HER2), selon les directives de l'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists de 2018 et 2020 [9],[10]. .

Ces caractéristiques moléculaires simples, obtenues par des techniques biologiques courantes, ne reflètent pas la très grande hétérogénéité du cancer du sein triple négatif.

Les études transcriptionnels divisent le cancer du sein triple négatif en deux sous-types basaux, BL1 et BL2 ; un sous-type mésenchymateux M, dépourvu de cellules immunitaires;un sous-type mésenchymateux MSL ( mesenchymal stem-like) ;un sous-type immunomodulteur IM (immunomodulatory ); et un sous-type LAR (luminal androgen receptor) en raison de la présence de récepteur des androgènes sur les cellules luminales[11],[12]. C'est différent sous-types transcriptionnels permettent de mieux orienter le traitement.

Épidémiologie[modifier | modifier le code]

Cette forme représente environ 10 % des cancers du sein[13]. Il est lié aux mutations germinales du gène BRCA1. 80 % des cas de cancer chez des personnes porteuses de cette mutation sont "triple-négatif". On retrouve aussi 10 cas sur 100 de mutations du gène BRCA1 dans tous les cas de cancer triple-négatif dans le monde.

Traitement[modifier | modifier le code]

Le cancer du sein triple négatif ne répond pas à la thérapie ciblée et à l'hormonothérapie puisqu'il ne possède ni l'expression hormonale ni le gène HER2, cible de ce traitement.

Jusqu'à ce jour-là, la chimiothérapie est le pilier du traitement médical systémique. Cependant, dans certains cas de cancer du sein triple-négatif métastatique, on peut ajouter un traitement par l'immunothérapie. L'immunothérapie aide à renforcer ou à rétablir la capacité du système immunitaire de combattre le cancer.

Chimiothérapie[modifier | modifier le code]

Taxane[modifier | modifier le code]

Le mécanisme d'action du paclitaxel repose principalement sur l'inhibition de la dépolymérisation des microtubules. Ainsi, les cellules ne peuvent pas former de fuseaux ni de fibres de fuseau pendant la mitose, ce qui oblige les cellules à s'arrêter en prométaphase, inhibant ainsi la division cellulaire. En plus de son effet antimitotique, le paclitaxel a également une fonction antitumorale médiée par des macrophages activés [14]. La toxicité antitumorale du paclitaxel est également associée à son induction de l'apoptose. Le mécanisme sous-jacent à l’action du docétaxel est le même que celui du taxel, mais à la même dose toxique, le docétaxel a un effet de dépolymérisation anti-microtubule deux fois supérieur à celui du taxel et possède un spectre antitumoral plus large [14].

D'autres études approfondies menées ces dernières années ont montré que le paclitaxel à base de solvant conventionnel, disponible dans le commerce, peut provoquer réactions allergiques graves, voire mortelles. L’huile de ricin polyoxyéthylée, solvant couramment utilisée, restreint sévèrement la libération de particules de taxel et réduit son efficacité [15]. Comparé au paclitaxel à solvant conventionnel , le paclitaxel lié à l'albumine peut raccourcir le temps d'administration du médicament, ne nécessite pas de prétraitement pour prévenir les réactions allergiques et a une efficacité d'administration du médicament plus élevée sur les cellules endothéliales [16].

Après l'application d'une chimiothérapie à base de taxane chez les patients atteint d'un cancer du sein triple négatif, les sous-types de type basal (BL1 et BL2) ont des taux de rémission clinique quatre fois plus élevés que les sous-types MSL et LAR [17],[18].

Anthracyclines[modifier | modifier le code]

Les anthracyclines et les antibiotiques anthracyclines sont une classe de médicaments chimiothérapeutiques dérivés de Streptomyces peucetius var. Césius. Ils peuvent traiter plus de types de cancer que tout autre type de médicament chimiothérapeutique et peuvent être utilisés pour traiter la leucémie, le lymphome, le cancer du sein, le cancer de l’utérus, le cancer des ovaires et le cancer du poumon [19].

Grâce à un grand nombre d’études cliniques, les chercheurs ont obtenu des schémas posologiques optimaux pour le traitement adjuvant des anthracyclines dans le cancer du sein : la dose optimale de doxorubicine est de 60 mg/m2 et celle d’épirubicine est de 100 mg/m2 [20]. D'autres études ont montré que l'augmentation de la dose n'améliorait pas le taux de survie ni ne réduisait le taux de rechute[21].

L'anthracycline peut réduire le risque de rechute et de décès par cancer du sein de 25 à 30 % . Selon les données cliniques existantes, après 6 mois de chimiothérapie par anthracyclines, le taux de mortalité a diminué d'environ 38 % chez les patients âgés de moins de 50 ans au moment du diagnostic, alors que le taux de mortalité chez les patients âgés de 50 à 69 ans au moment du diagnostic. le diagnostic a diminué d’environ 20 % [22],[23]. L’efficacité de la chimiothérapie aux anthracyclines n’a montré aucune différence significative entre les sous-types de cancer du sein [24].

Cyclophosphamide[modifier | modifier le code]

Le cyclophosphamide n'a pas d'activité antitumorale in vitro. Après avoir pénétré dans l'organisme, le cyclophosphamide est d'abord converti en aldophosphamide par les oxydases à fonction mixte microsomales du foie. L'aldophosphamide est instable et est activé par le cytochrome P450 dans les cellules tumorales pour produire de la moutarde azotée et de l'acroléine ayant une activité alkylante. La moutarde azotée a des effets cytotoxiques sur les cellules tumorales. Actuellement, l'association docetaxel + cyclophosphamide est couramment utilisée comme schéma thérapeutique néoadjuvant standard pour le cancer du sein HER2-négatiF [14].

Platinum[modifier | modifier le code]

Le cisplatine a un effet inhibiteur sur les cellules cancéreuses [25]. Le sous-type BL1 avait une sensibilité significativement plus élevée à la chimiothérapie au cisplatine que les autres sous-types de cancer du sein triple négatif [26].

Fluorouracil[modifier | modifier le code]

Le 5-fluorouracile lui-même n’a aucune activité biologique. Sous l'action de l'orotate phosphoribosyltransférase, le 5-fluorouracile peut être converti en métabolites actifs, le monophosphate de fluoruridine et le monophosphate de fluorodésoxyuridine, in vivo[14].

La capécitabine est un agent cytotoxique qui exerce une activité sélective contre les cellules tumorales. La capécitabine elle-même n'a aucune cytotoxicité et est très efficace après transformation en 5-fluorouracile cytotoxique in vivo. Ce processus est catalysé par la grande quantité de thymidylate phosphorylase dans la tumeur, entraînant la production de plus de 5-fluorouracile dans la tumeur, avec une efficacité antitumorale plus forte (meilleure que le 5-Fu). La capécitabine convient au traitement ultérieur du cancer du sein primitif ou métastatique avancé avec une chimiothérapie inefficace au paclitaxel ou aux anthracyclines[14]. Avec l'application généralisée des anthracyclines et des taxanes dans le traitement du cancer du sein, un nombre croissant de patientes développent une résistance aux anthracyclines et aux taxanes, ce qui est devenu un problème urgent dans la pratique clinique. En tant que médicament oral au fluorouracile de nouvelle génération, la capécitabine agit sélectivement sur les cellules tumorales avec une expression élevée de thymidine phosphorylase. La capécitabine a une efficacité élevée, une faible toxicité et une administration pratique. L'association de capécitabine et de cisplatine dans le traitement des patients atteints de métastases de cancer du sein triple négatif prétraités par de l'anthracycline et du taxane a une activité significative et des effets secondaires acceptables [26].

Traitements ciblant le cancer du sein triple négatif[modifier | modifier le code]

Récepteur du facteur de croissance épidermique[modifier | modifier le code]

Inhibiteur de PARP[modifier | modifier le code]

Récepteur des androgènes[modifier | modifier le code]

Récepteur des œstrogènes alpha-36[modifier | modifier le code]

Immunothérapie[modifier | modifier le code]

L’atézolizumab (Tecentriq) est un inhibiteur du point de contrôle qu’on associe au nab-paclitaxel (Abraxane) pour traiter le cancer du sein triple négatif avancé ou métastatique qui exprime la protéine PD-L1[27]. Le pembrolizumab, un anticorps monoclonal dirigé contre la protéine PD-1, associé à une chimiothérapie néo-adjuvante, permet des rémissions plus prolongées dans les formes précoces[28]. Ce bénéfice concerne essentiellement les tumeurs qui expriment fortement le PD-1[29].

Un traitement composé (anticorps monoclonal et inhibiteur de topoisomérase), le sacituzumab govitecan, est disponible aux États-Unis, en Australie, au Royaume-Uni, en Allemagne depuis 2020 et en France depuis novembre 2021. Ce médicament, commercialisé sous le nom Trodelvy, cible l'antigène Trop-2 (un antigène de surface cellulaire exprimé dans plusieurs cancers résistant à la chimiothérapie).

Une étude de 2020, montre que la mélittine, une toxine produite par les abeilles, pourrait présenter un intérêt thérapeutique pour ce type de cancer[30],[31].

Pronostic[modifier | modifier le code]

Ce type de cancer constitue un problème clinique en raison de son pronostic relativement mauvais, de son comportement agressif et de l'absence de thérapies ciblées[32].

Le risque de récidive est plus important dans les cinq premières années puis décroît rapidement[13].

Notes et références[modifier | modifier le code]

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  2. ↑ (en) Gloria J. Morris, Sashi Naidu, Allan K. Topham et Fran Guiles, « Differences in breast carcinoma characteristics in newly diagnosed African–American and Caucasian patients: A single‐institution compilation compared with the National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and end results database », Cancer, vol. 110, no 4,‎ , p. 876–884 (ISSN 0008-543X et 1097-0142, DOI 10.1002/cncr.22836, lire en ligne, consulté le )
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