Neuroblastome

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Neuroblastome
Description de cette image, également commentée ci-après
Vue microscopique d'un neuroblastome typique avec formation de rosettes.

Traitement
Médicament Actinomycine D, étoposide, vincristine, cisplatine, dacarbazine, isotrétinoïne, (RS)-cyclophosphamide, melphalan, chlorhydrate de doxorubicine (en) et (RS)-cyclophosphamideVoir et modifier les données sur Wikidata
Spécialité OncologieVoir et modifier les données sur Wikidata
Classification et ressources externes
CIM-10 C74.9
CIM-9 194.0
ICD-O M9500/3
OMIM 256700
DiseasesDB 8935
MedlinePlus 001408
eMedicine 988284
ped/1570
MeSH D009447

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Le neuroblastome est un cancer pédiatrique qui se développe à partir de cellules nerveuses immatures nommées neuroblastes. Ce cancer est le premier cancer solide extra cranien chez l’enfant. Cette pathologie se distingue par sa grande hétérogénéité, puisque les formes localisées de la maladie peuvent régresser spontanément sans intervention, tandis que certaines formes métastatiques peuvent avoir une issue fatale malgré des mois voire des années de thérapies intensives.

Épidémiologie[modifier | modifier le code]

Incidence[modifier | modifier le code]

En France le neuroblastome représente 8% des cancers pédiatriques, ce qui en fait le 4e cancer pédiatrique le plus fréquent derrière les leucémies, les tumeurs du système nerveux central et les lymphomes [1]. Cependant, pour les enfants de moins d’un an, c’est le cancer le plus fréquent. Il représente environ 120 à 150 nouveaux cas par an en France.

Ce cancer concerne en grande majorité les jeunes enfants, puisque dans 90% des cas les patients ont moins de 5 ans au diagnostic. L’âge médian au diagnostic est de 18 mois[2].

Selon une étude de 2014, le neuroblastome est plus fréquent chez les garçons que chez les filles, sans aucune explication biologique claire pour l’instant[3].

Survie[modifier | modifier le code]

Ces dernières décennies, la survie à 5 ans - c’est-à-dire la proportion de patients en vie 5 ans après le diagnostic - s’est améliorée, passant de 34% en 1975 à 83% en 2017 [4]-[5]-[6]. Cependant, pour les patients présentant une maladie à haut risque, bien que la survie à 5 ans ait également progressé celle-ci est encore inférieure à 50% [7].

Rares cas adultes[modifier | modifier le code]

Puisque le neuroblastome est un cancer dont les cellules d’origine sont embryonnaires, les cas chez les adultes sont rares et peu décrits. Quelques rares cas ont néanmoins été rapportés chez l'adulte[8].

Symptômes et signes cliniques[modifier | modifier le code]

Du fait de la localisation de la tumeur primaire le long de la colonne vertebrale ou au niveau de la glande surrénale, les symptômes visibles peuvent être une grosseur au niveau du cou, du thorax ou de l’abdomen associée ou non à de la douleur. Les autres symptomes sont le plus souvent relatifs à la localisation des métastases (moelle osseuse, os, foie, peau) [9]:

  • douleurs osseuses
  • boiterie
  • paralysie
  • fièvre
  • perte de poids
  • douleurs
  • irritabilité
  • anémie
  • Altération de l'état général et douleurs osseuses en lien avec des métastases ostéomédullaires
  • hypertension arterielle du fait de la compression vasculo-rénale
  • Syndrome opsomyoclonique (mouvement saccadés des yeux, ataxie, et d'autres mouvements anormaux)
  • Diarrhées paranéoplasiques en lien avec une hyper-sécrétion de VIP
  • Hématomes péri-orbitaires en lien avec des métastases, sous le nom de Syndrome de Hutchinson, exophtalmie
  • Nodules bleutés sous-cutanés enchâssés dans le derme
  • Hépatomégalie métastatique appelée Syndrome de Pepper[10]

Origine[modifier | modifier le code]

Etiologie[modifier | modifier le code]

Dans certains cas, certaines altérations moléculaires (ou mutations génétiques) ont pu être mises en évidence comme étant impliquées dans la survenue de neuroblastomes:

  • Neuroblastome familiaux : Environ 1 à 2% des patients présentent un neuroblastome héréditaire [11], qui se transmet au sein d’une famille. Deux altérations génétiques découvertes au début des années 2000 sont aujourd’hui connues pour être impliquées dans ces cas familiaux : une mutation du gène ALK[12] provoquant l’activation aberante de cette enzyme (mutation présente dans la majorité des neuroblstomes familiaux), et la mutation du gène PHOX2B[13] impliqué dans le développement du système nerveux. (mutation présente dans 6 à 10% des cas de neuroblastome familiaux).  
  • Neuroblastomes sporadiques : Divers facteurs génétiques ont été identifés comme impliqués dans l’initiation et/ou la progression de la maladie :

Les altérations génétiques impliquées dans les neuroblastomes sont âge-dépendantes [20].

Facteurs de risque[modifier | modifier le code]

Diverses maladies génétiques sont associées à un risque plus élevé de développer un neuroblastome [21] :

Origine développementale[modifier | modifier le code]

Un article scientifique publié en 2023 a démontré que le neuroblastome se développait dès le premier trimestre de grossesse, à la suite de divisions cellulaires aberrantes [22].

Lors du développement de l’embryon, des cellules de la crête neurale appelées neuroblastes vont migrer le long de la colonne vertébrale et s’y différencier. Selon l’endroit où elles se différencient, elles donneront les chaînes sympathiques latéro-vertébrales, ou les neurones de la glande surrénale. Lors de cette différenciation, les divisions cellulaires peuvent être aberrantes et induire la formation d’un neuroblastome.

Prise en Charge Clinique[modifier | modifier le code]

Diagnostic[modifier | modifier le code]

Le diagnostic de cette maladie nécessite une combinaison de différents tests histologiques, biochimiques et d’imagerie, notamment :

Stadification[modifier | modifier le code]

Le neuroblastome étant un cancer très hétérogène, différentes classifications existent. La plus récente est celle du Neuroblastoma Risk Group Staging System (INRGSS)[23], qui permet de déterminer le stade du cancer avant les traitements, et sans intervention chirurgicale, facilitant ainsi la comparaison entre les essais cliniques.

Stade Caractéristiques
L1 La tumeur est localisée à l’endroit où elle a pris naissance, elle ne s’est pas propagée à d’autres régions du corps. Aucun IDRF.
L2 La tumeur s’est propagée à une région voisine. Présence d’au moins un IDRF à l’imagerie.
M La tumeur s’est propagée à d’autres parties du corps distantes.
MS Uniquement pour les enfants de moins de 18 mois dont la tumeur s’est propagée à la peau, le foie et/ou la moelle osseuse en petite quantité.

Définition du groupe de risque[modifier | modifier le code]

À partir de la stadification INRGSS, le Children’s Oncology Group a proposé pour chaque stade 4 groupes de risques basés sur l’âge du patient, les potentiels symptômes liés aux métastases, l’amplification de MYCN, l’histologie et la taille de la tumeur, et d’autres critères : faible risque prévisionnel, faible risque, risque intermédiaire, et risque élevé. Ces groupes de risque vont définir les traitements utilisés pour soigner le patient, mais aussi son pronostic et le risque de rechute.

L’âge est un facteur important dans la classification de la pathologie : 80% des patients de risque élevé ont plus de 12 mois et sont en stade M ou MS[24]. De plus, plus de 50% des patients présentent des métastases au diagnostic, qui sont en majorité situées dans la moelle osseuse, les os, le foie et la peau[25].

Traitements[modifier | modifier le code]

Selon le groupe de risque, les traitements varient de l’observation seule (car certaines tumeurs locales se résorbent spontanément) à la chirurgie cytoréductrice seule ou couplée à une chimiothérapie de faible intensité pour les patients à faible risque, jusqu’à des thérapies multimodales (chimiothérapie, immunothérapie, radiothérapie,...) intensives pour les patients de risque élevé. L’utilisation des groupes de risque pour déterminer le traitement à appliquer a permis de réduire l’intensité des thérapies pour les enfants avec une maladie de faible risque, ou de risque intermédiaire.

Groupe de risque Traitements principaux Survie à 5 ans[26]
Risque faible prévisionnel Observation >95%
Risque faible Observation ou chirurgie >95%
Risque intermédiaire Chirurgie et chimiothérapie 90 à 95%
Risque élevé Chirurgie puis chimiothérapie d’induction puis chimiothérapie intensive de consolidation avec sauvetage par greffe de cellules souches puis immunothérapie de maintenance et radiothérapie <50%
  • La chirurgie cytoréductrice vise à retirer le cancer de son site initial localisé, en enlevant une petite quantité de tissus autour de la tumeur. Cependant, il arrive que des cellules cancéreuses se soient propagées à d’autres endroits du corps, et ne puissent donc pas être retirées.
  • La chimiothérapie utilise des médicaments permettant de tuer les cellules cancéreuses, ou du moins d’empêcher leur développement. Chez les patients à risque élevé, elle est administrée avant et après la chirurgie. Le carboplatine, le cyclophosphamide, la doxorubicine, l'étoposide, le topotécan, le cisplatine et la vincristine sont des médicaments de chimiothérapie souvent utilisés pour le traitement du neuroblastome.
  • La chimiothérapie intensive de consolidation avec sauvetage par greffe de cellules souches consiste en l’administration de doses très élevées de chimiothérapie pour tuer les cellules cancéreuses restantes. Cependant, ces doses sont si élevées qu’elles détruisent aussi les cellules souches de la moelle osseuse. Le patient est donc greffé avec ses propres cellules souches, qui lui ont été prélevées avant le traitement.
  • La radiothérapie permet d’éliminer les cellules cancéreuses restantes dans le corps après l’intervention chirurgicale.
  • L’immunothérapie de maintenance consiste à utiliser des anticorps ciblant des protéines spéciales qui sont présentes sur les cellules cancéreuses. Les cellules immunitaires peuvent ensuite reconnaître et tuer la cellule cancéreuse. Aujourd’hui les anticorps Dinutuximab et Dinutuximab anti GD2 approuvés par la FDA en 2015 sont utilisés.

Effets secondaires à long terme[modifier | modifier le code]

À cause de la toxicité des traitements, les patients traités pour un neuroblastome de risque élevé ont une plus haute prévalence de[27],[28],[29],[7] :

  • cancers secondaires,
  • endocrinopatologies,
  • dysfonctions rénales
  • pertes d’audition
  • problèmes de croissance
  • puberté tardive
  • infertilité
  • hypothyroïdisme
  • scolioses
  • problèmes dentaires

À titre de comparaison, le risque de cancer secondaire dans les 10 ans après le diagnostic est de 1.8% pour les patients traités pour un neuroblastome de haut risque contre 0.94% pour les patients traités pour un neuroblastome de faible risque[30].

Le risque de récidive de la pathologie est le plus élevé au cours des 2 années suivant la fin du traitement, et extrêmement faible en l’absence de signes du cancer 5 ans après la fin du traitement. Les patients souffrant d’un neuroblastome de risque élevé présentent un risque de 50% de rechute après être entrés en rémission. Ce risque est compris entre 5 et 15% pour les patients souffrant d’une maladie à faible risque[31].

Recherches actuelles[modifier | modifier le code]

Aujourd’hui, les chercheurs et les chercheuses tentent d’améliorer la réponse initiale des patients atteints d’un neuroblastome de haut risque, avec des thérapies ciblées, des protocoles d’induction par radiothérapie, ou encore de la médecine de précision pour les patients souffrant de rechute ou d’un neuroblastome résistant aux traitements.

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. ↑ « INCA - Institut national du cancer »
  2. ↑ « Evidence for an Age Cutoff Greater Than 365 Days for Neuroblastoma Risk Group Stratification in the Children's Oncology Group »
  3. ↑ « Childhood and adolescent cancer statistics, 2014 »
  4. ↑ « Outcomes for Children and Adolescents With Cancer: Challenges for the Twenty-First Century »
  5. ↑ « Declining childhood and adolescent cancer mortality »
  6. ↑ « NCCR Activates Members »
  7. ↑ a et b (en) Bo Qiu et Katherine K. Matthay, « Advancing therapy for neuroblastoma », Nature Reviews Clinical Oncology, vol. 19, no 8,‎ , p. 515–533 (ISSN 1759-4774 et 1759-4782, DOI 10.1038/s41571-022-00643-z, lire en ligne, consulté le )
  8. ↑ « Historical time to disease progression and progression-free survival in patients with recurrent/refractory neuroblastoma treated in the modern era on Children's Oncology Group early-phase trials »
  9. ↑ INSERM US14-- TOUS DROITS RESERVES, « Orphanet: Neuroblastome », sur www.orpha.net (consulté le )
  10. ↑ Grégoire Benoist, Christophe Delacourt, Benoît de Billy et Agnès. Liard, Pédiatrie, dl 2021 (ISBN 978-2-294-76481-3 et 2-294-76481-1, OCLC 1230220220, lire en ligne)
  11. ↑ (en) Katherine K. Matthay, John M. Maris, Gudrun Schleiermacher et Akira Nakagawara, « Neuroblastoma », Nature Reviews Disease Primers, vol. 2, no 1,‎ (ISSN 2056-676X, DOI 10.1038/nrdp.2016.78, lire en ligne, consulté le )
  12. ↑ (en) Yaël P. Mossé, Marci Laudenslager, Luca Longo et Kristina A. Cole, « Identification of ALK as a major familial neuroblastoma predisposition gene », Nature, vol. 455, no 7215,‎ , p. 930–935 (ISSN 0028-0836 et 1476-4687, DOI 10.1038/nature07261, lire en ligne, consulté le )
  13. ↑ Yael P. Mosse, Marci Laudenslager, Deepa Khazi et Alex J. Carlisle, « Germline PHOX2B Mutation in Hereditary Neuroblastoma », American Journal of Human Genetics, vol. 75, no 4,‎ , p. 727–730 (ISSN 0002-9297, PMID 15338462, PMCID 1182065, lire en ligne, consulté le )
  14. ↑ (en) Garrett M. Brodeur, Robert C. Seeger, Manfred Schwab et Harold E. Varmus, « Amplification of N- myc in Untreated Human Neuroblastomas Correlates with Advanced Disease Stage », Science, vol. 224, no 4653,‎ , p. 1121–1124 (ISSN 0036-8075 et 1095-9203, DOI 10.1126/science.6719137, lire en ligne, consulté le )
  15. ↑ (en) Linda J Valentijn, Jan Koster, Danny A Zwijnenburg et Nancy E Hasselt, « TERT rearrangements are frequent in neuroblastoma and identify aggressive tumors », Nature Genetics, vol. 47, no 12,‎ , p. 1411–1414 (ISSN 1061-4036 et 1546-1718, DOI 10.1038/ng.3438, lire en ligne, consulté le )
  16. ↑ (en) Zulekha A. Qadeer, David Valle-Garcia, Dan Hasson et Zhen Sun, « ATRX In-Frame Fusion Neuroblastoma Is Sensitive to EZH2 Inhibition via Modulation of Neuronal Gene Signatures », Cancer Cell, vol. 36, no 5,‎ , p. 512–527.e9 (DOI 10.1016/j.ccell.2019.09.002, lire en ligne, consulté le )
  17. ↑ Jane Carr-Wilkinson, Kieran O'Toole, Katrina M. Wood et Christine C. Challen, « High Frequency of p53/MDM2/p14ARF Pathway Abnormalities in Relapsed Neuroblastoma », Clinical Cancer Research, vol. 16, no 4,‎ , p. 1108–1118 (ISSN 1078-0432 et 1557-3265, PMID 20145180, PMCID PMC2842933, DOI 10.1158/1078-0432.ccr-09-1865, lire en ligne, consulté le )
  18. ↑ (en) Bieke Decaesteker, Kaat Durinck, Nadine Van Roy et Bram De Wilde, « From DNA Copy Number Gains and Tumor Dependencies to Novel Therapeutic Targets for High-Risk Neuroblastoma », Journal of Personalized Medicine, vol. 11, no 12,‎ , p. 1286 (ISSN 2075-4426, DOI 10.3390/jpm11121286, lire en ligne, consulté le )
  19. ↑ Pauline Depuydt, Valentina Boeva, Toby D Hocking et Robrecht Cannoodt, « Genomic Amplifications and Distal 6q Loss: Novel Markers for Poor Survival in High-risk Neuroblastoma Patients », JNCI: Journal of the National Cancer Institute, vol. 110, no 10,‎ , p. 1084–1093 (ISSN 0027-8874 et 1460-2105, PMID 29514301, PMCID PMC6186524, DOI 10.1093/jnci/djy022, lire en ligne, consulté le )
  20. ↑ (en) Samuel W. Brady, Yanling Liu, Xiaotu Ma et Alexander M. Gout, « Pan-neuroblastoma analysis reveals age- and signature-associated driver alterations », Nature Communications, vol. 11, no 1,‎ (ISSN 2041-1723, PMID 33056981, PMCID PMC7560655, DOI 10.1038/s41467-020-18987-4, lire en ligne, consulté le )
  21. ↑ Canadian Cancer Society / Société canadienne du cancer, « Facteurs de risque du neuroblastome », sur Société canadienne du cancer (consulté le )
  22. ↑ (en) Verena Körber, Sabine A. Stainczyk, Roma Kurilov et Kai-Oliver Henrich, « Neuroblastoma arises in early fetal development and its evolutionary duration predicts outcome », Nature Genetics, vol. 55, no 4,‎ , p. 619–630 (ISSN 1061-4036 et 1546-1718, PMID 36973454, PMCID PMC10101850, DOI 10.1038/s41588-023-01332-y, lire en ligne, consulté le )
  23. ↑ (en) Tom Monclair, Garrett M. Brodeur, Peter F. Ambros et Hervé J. Brisse, « The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Staging System: An INRG Task Force Report », Journal of Clinical Oncology, vol. 27, no 2,‎ , p. 298–303 (ISSN 0732-183X et 1527-7755, PMID 19047290, PMCID PMC2650389, DOI 10.1200/JCO.2008.16.6876, lire en ligne, consulté le )
  24. ↑ (en) Susan L. Cohn, Andrew D.J. Pearson, Wendy B. London et Tom Monclair, « The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Classification System: An INRG Task Force Report », Journal of Clinical Oncology, vol. 27, no 2,‎ , p. 289–297 (ISSN 0732-183X et 1527-7755, PMID 19047291, PMCID PMC2650388, DOI 10.1200/JCO.2008.16.6785, lire en ligne, consulté le )
  25. ↑ Fabio Morandi, Maria Valeria Corrias et Vito Pistoia, « Evaluation of bone marrow as a metastatic site of human neuroblastoma », Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1335, no 1,‎ , p. 23–31 (ISSN 0077-8923 et 1749-6632, DOI 10.1111/nyas.12554, lire en ligne, consulté le )
  26. ↑ (en) « Neuroblastoma Survival Rates | American Cancer Society », sur www.cancer.org (consulté le )
  27. ↑ (en) L E Cohen, J H Gordon, E Y Popovsky et S Gunawardene, « Late effects in children treated with intensive multimodal therapy for high-risk neuroblastoma: High incidence of endocrine and growth problems », Bone Marrow Transplantation, vol. 49, no 4,‎ , p. 502–508 (ISSN 0268-3369 et 1476-5365, DOI 10.1038/bmt.2013.218, lire en ligne, consulté le )
  28. ↑ (en) James G. Gurney, Jean M. Tersak, Kirsten K. Ness et Wendy Landier, « Hearing Loss, Quality of Life, and Academic Problems in Long-term Neuroblastoma Survivors: A Report From the Children's Oncology Group », Pediatrics, vol. 120, no 5,‎ , e1229–e1236 (ISSN 0031-4005 et 1098-4275, DOI 10.1542/peds.2007-0178, lire en ligne, consulté le )
  29. ↑ (en) Mark A. Applebaum, Tara O. Henderson, Sang Mee Lee et Navin Pinto, « Second malignancies in patients with neuroblastoma: The effects of risk‐based therapy », Pediatric Blood & Cancer, vol. 62, no 1,‎ , p. 128–133 (ISSN 1545-5009 et 1545-5017, PMID 25251613, PMCID PMC4237647, DOI 10.1002/pbc.25249, lire en ligne, consulté le )
  30. ↑ (en) Mark A. Applebaum, Zalman Vaksman, Sang Mee Lee et Eric A. Hungate, « Neuroblastoma survivors are at increased risk for second malignancies: A report from the International Neuroblastoma Risk Group Project », European Journal of Cancer, vol. 72,‎ , p. 177–185 (DOI 10.1016/j.ejca.2016.11.022, lire en ligne, consulté le )
  31. ↑ Saint Jude Children's Research Hospital, « Neuroblastome »

Articles connexes[modifier | modifier le code]

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